antiemetics

Chemotherapie gaat vaak gepaard met onaangename bijwerkingen - met name misselijkheid en braken. Deze verschijnselen zijn geassocieerd met de vernietiging van tumorcellen en gezonde cellen, hypercalciëmie en het effect van toxines en chemotherapie op het braakcentrum in de hersenen.

Chemotherapie-anti-emetica helpen de kwaliteit van leven van de patiënt te verbeteren en voorkomen gewichtsverlies, uitdroging en acute voedingsdeficiënties die onvermijdelijk optreden bij ernstige misselijkheid. De beste van deze klasse geneesmiddelen zal in dit artikel worden beschreven.

Welke medicijnen helpen bij misselijkheid na chemotherapie?

Voorbereidingen voor misselijkheid na chemotherapie, in de regel, zijn beschikbaar in de vorm van tabletten, minder vaak - patches. In het ziekenhuis, met een sterke manifestatie van symptomen, schrijven oncologen een injectie-injectie van anti-emetica voor.

Medicijnen van verschillende farmacologische groepen helpen om te gaan met ernstige misselijkheid:

• Ethyl- en pro-chloperazine (fenothiazine-groep);
• Halo en Droperidol (butyrfenongroep);
• Lorazepam (benzodiazepine-groep);
• Raglan, Zerukal (metocloproamide-groep);
• Dronabinol, Marinol (cannabinoïde groep);
• Dexamethason, Methylprednisolon (een groep corticosteroïden);
• Grani-tropi-, Ondasetron et al. (Serotoninereceptorantagonisten);
• Aprepitant, Emend (neurokinine-antagonisten).

Het wordt niet aanbevolen om het medicijn en de toedieningsvorm zelf te kiezen medicijnen hebben een verschillende werkzaamheid en een lijst met bijwerkingen die in elk klinisch geval moeten worden overwogen.

Om de nare bijwerkingen van cytotoxische therapie zo veel mogelijk te voorkomen, is het noodzakelijk om de regels voor het nemen van anti-emetica na te leven:

• herstellende en symptomatische therapie moet uitgebreid zijn en omvatten, naast anti-misselijkheidmiddelen, procedures die gericht zijn op het ontgiften van het lichaam en het stimuleren van bloedvorming;
• Bij hoge incidentie van misselijkheid met het gebruik van een specifiek cytostatisch middel, wordt preventie van vertraagd braken 2-5 dagen na het einde van de chemotherapie;
• kuren voor misselijkheid worden genomen vanaf de eerste dagen van chemotherapie en gedurende de kuur, en niet alleen tijdens tekenen van misselijkheid.

Het werkingsprincipe van anti-emetica

Het werkingsprincipe van anti-emetische geneesmiddelen is gebaseerd op de verwijdering van oedeem uit het hersengebied dat verantwoordelijk is voor het stimuleren van braken, het vertragen van de reacties van het centrale zenuwstelsel of het blokkeren van chemicaliën die het optreden van misselijkheid reguleren.

Benzodiazepine-geneesmiddelen tegen misselijkheid (lorazepam) hebben invloed op veel delen van de hersenen, inclusief de laterale reticulaire formatie, waarin het braakcentrum is gelegen. Het medicijn remt de stimulatie van gladde en skeletspieren die betrokken zijn bij braken.

De preparaten van de butyrphenon-groep (Droperidol, Haloperidol) hebben een anti-emetisch effect vanwege de blokkering van dopamine-receptoren in de triggerzone.

Selectieve antagonisten van serotoninereceptoren (bijvoorbeeld Ondacetron) blokkeren misselijkheid, die de neuronen van het centrale en het perifere zenuwstelsel aantast. Het voordeel van deze klasse geneesmiddelen vergeleken met de hierboven genoemde is dat ze de activiteit van de patiënt niet verminderen en geen kalmerende werking hebben.

Neurokininereceptorantagonisten onderdrukken effectief de misselijkheid veroorzaakt door chemotherapie en verhogen het effect van andere klassen anti-emetica, ondacetron en het synthetische hormoon Dexamethason.

Reglan en andere metoclopromiden zijn de meest voorkomende anti-misselijkheid geneesmiddelen van fysiologische etiologie. Ze blokkeren selectief dopamine- en serotoninereceptoren, waardoor de transmissie van zenuwimpulsen door de chemoreceptoren van de triggerzone stopt en de gevoeligheid van de cellen die verantwoordelijk zijn voor het verzenden van het signaal van sommige delen van het maagdarmkanaal naar het emetische centrum van het CZS, wordt verminderd.

Geneesmiddelen uit de cannabinoïdegroep worden niet alleen gebruikt om braken tijdens en na antitumortherapie te verlichten, maar ook om de eetlust te herstellen en gewichtsverlies door de patiënt te voorkomen. Het nadeel van deze klasse geneesmiddelen is dat ze niet worden aanbevolen om te worden gecombineerd met andere pillen die de activiteit van het centrale zenuwstelsel beïnvloeden, inclusief die welke angst verminderen en worden gebruikt bij de behandeling van depressie.

Alle zeer effectieve geneesmiddelen tegen misselijkheid mogen alleen worden gebruikt als rekening wordt gehouden met de lever en de nieren, mogelijke gelijktijdige therapie (antidepressiva, anticoagulantia, enz.) En de functionaliteit van het hematopoëtische systeem.

Vergelijking van de beste misselijkheidstabletten na chemotherapie

De voorbereidingen tegen braken verschillen in verschillende niveaus van effectiviteit, een lijst met bijwerkingen en contra-indicaties.

Medicijnen tegen misselijkheid na chemotherapie, classificatie, types

Het lichaam ervaart chemotherapie vaak als een gif, dus het reageert erop met misselijkheid en braken. Dit komt door de vernietiging door chemotherapie van tumorweefsels, evenals door gezonde cellen en blootstelling aan het braakcentrum. Voor het verlichten van symptomen gebruikte anti-emetische geneesmiddelen die de gezondheid van de patiënt verbeteren.

Classificatie van anti-emetica

Er zijn verschillende soorten remedies om deze symptomen te elimineren, verdeeld in verschillende groepen op basis van het type actie.

Dopamine-antagonisten

• Benzodiazepines - het verminderen van het niveau van dopamine, hebben een sedatief effect op het spijsverteringsstelsel;
• Fenothiazines - verlagen de concentratie van dopamine, serotonine in het bloed, daarom worden gebruikt om mild braken en misselijkheid te verlichten;
• Butyrofenonen verminderen de gevoeligheid van de receptoren van het zenuwstelsel en verminderen de ernst van zenuwimpulsen, waardoor braken, misselijkheid en hoesten worden geëlimineerd.

Antagonisten van serotoninereceptoren

Vergelijkbare middelen worden door artsen gebruikt om misselijkheid en braakaanvallen te verlichten bij patiënten met chemotherapie. Ze verminderen de gevoeligheid van het braakcentrum, waardoor de symptomen volledig worden geëlimineerd. De duur van het effect van het innemen van geneesmiddelen in deze groep is het langst van alles:

• Ondansetron - het lichaam maakt serotonine vrij, misselijkheid verschijnt en het medicijn blokkeert de gag-reflex;
• Granisetron - blokkeert de activiteit van serotoninereceptoren in de triggerzone, waardoor symptomen verdwijnen.

corticosteroïden

De werking van geneesmiddelen in deze groep, gericht op het elimineren van braken, is niet volledig bestudeerd. Soms worden ze echter gebruikt om deze verschijnselen bij kankerpatiënten te elimineren, waardoor een positief resultaat wordt bereikt.

metoclopramide

Ze hebben een soortgelijk effect als butyrofenon, maar worden zelden gebruikt voor anti-emetische therapie.

Werkingsprincipe

Het effect dat door braakwerende middelen op het lichaam wordt uitgeoefend, is geassocieerd met de eliminatie van oedemen van een deel van de hersenen dat het optreden van misselijkheid en braken reguleert, een afname van de reactie van zenuwvezels op de irritatie van het spijsverteringsstelsel en het blokkeren van chemische elementen die verantwoordelijk zijn voor het optreden van symptomen:

• Antagonisten van serotoninereceptoren verminderen de manifestaties van misselijkheid als gevolg van het effect op neuronen gelokaliseerd in het perifere zenuwstelsel. Het verschil tussen deze medicijnen: de afwezigheid na het nemen van een kalmerend, sedatief effect, het verminderen van menselijke activiteit.
• De geneesmiddelen van de benzodiazepine-groep werken op verschillende delen van de hersenen, inclusief de laterale reticulaire formatie, waar het braakcentrum zich bevindt. Dit leidt tot de onderdrukking van de activiteit van de spieren van het spijsverteringsstelsel, waardoor de symptomen verminderen.
• Middelen van de butyrphenon-groep bereiken een anti-emetisch effect door dopamine-receptoren te onderdrukken.
• Neurokininereceptorantagonisten verminderen de manifestatie van misselijkheid door chemotherapie, verhogen de effectiviteit van andere anti-emetische middelen.
• Metoclopramides zijn de meest voorkomende geneesmiddelen die worden gebruikt om symptomen te elimineren die ontstaan ​​door fysiologische factoren. Vanwege de gedeeltelijke remming van dopamine- en serotoninereceptoren wordt de overdracht van impulsen langs het zenuwstelsel van de spijsverteringskanaalorganen naar het braakcentrum gestopt.
• Cannabinoïde-geneesmiddelen worden gebruikt om misselijkheid te verlichten als gevolg van antitumortherapie. Bovendien worden ze gebruikt om de eetlust te verhogen om gewichtsverlies te voorkomen. Het kan niet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel beïnvloeden, waaronder antidepressiva.

De receptie van al deze anti-emetica is vereist, gezien het werk van de bloedsomloop, de staat van de filtratie-organen: de nieren en de lever.

antiemetics

Zofran

Dit medicijn wordt in drie vormen geproduceerd: rectale zetpillen, tabletten, injectie. Het wordt gebruikt om braken te verlichten tijdens chemotherapie, radiotherapie, gebruik van cytostatica of na voltooiing van een chirurgische ingreep. Het is een antagonist van serotonine-receptoren en behoort tot het subtype van ondansetrons, wat de werkzame stof is. Contra-indicaties om te ontvangen:

• zwangerschap en borstvoeding;
• leeftijd jonger dan 2 jaar;
• intolerantie voor de elementen van het medicijn.

Bijwerkingen zijn onder meer:

• allergische reactie;
• hikken, obstipatie, diarree;
• pijn op de borst;
• verlaagd drukniveau;
• desoriëntatie;
• aritmie.

Het medicijn wordt per keer door 2 tabletten geabsorbeerd, het doseringsschema hangt af van het type en het regime van het ontvangen van antikankermedicijnen. De dagelijkse dosering mag niet meer zijn dan 8 tabletten. Het behandelingsregime wordt beïnvloed door geslacht, leeftijd en het lichaamsgewicht van de patiënt, wat wordt gedaan onder toezicht van een arts. Een enkele dosis van de oplossing voor injectie is 8 mg per dag, niet meer dan 32 mg. Voor kinderen wordt het medicijn intraveneus toegediend: de eerste dosis van 5 mg en vervolgens uit het lichaamsgebied:

• bij 0,6 m2, 12 uur na de eerste dosis en 5 dagen, 2 mg, 2 maal per dag;
• bij 0,6-1,2 m2, genomen 12 uur na de eerste dosis, een kuur van 5 dagen, 4 mg 2 maal per dag.

Volwassenen nemen 1 zetpil per uur vóór chemotherapie in de vorm van rectale zetpillen. Kinderen en zwangere vrouwen die het geld in deze vorm aannemen, worden niet aanbevolen.

Prijs van piluli.ru.

• in de vorm van tabletten 8 mg, 10 stuks. - 4367 roebel;
• in de vorm van een oplossing voor injectie: ampullen 4 mg, 2 ml, 5 stuks. - 1739 roebel, 8 mg ampullen, 4 ml, 5 stuks. - 2529 roebel;
• in de vorm van een rectale zetpil 16 mg, 1 st. - 779 roebel.

Latran

Anti-emetisch in de vorm van tabletten, ampullen is een selectief type serotoninereceptorantagonisten. Het dempt de gag-reflex op het niveau van de neuronen van het centrale zenuwstelsel tegelijk met de perifere zenuw. In dit geval veroorzaakt het medicijn geen sedatief sedatief effect, wat de activiteit van een persoon vermindert. Indicaties voor gebruik:

• misselijkheid en kokhalzen als gevolg van chemotherapie of radiotherapie;
• preventie van symptomen na een operatie;
• eliminatie van symptomen van alcoholvergiftiging.

Contra-indicaties omvatten:

• zwangerschap of borstvoeding;
• intolerantie voor de componenten van het geneesmiddel: ondansetron, zetmeel, aerosil, magnesiumstearaat;
• leeftijd minder dan 2 jaar.

Nadelige effecten:

• hoofdpijn;
• visuele beperking.
• duizeligheid;
• overtreding van motorische functies;
• droogheid van het mondslijmvlies;
• aritmie;
• hypertensie;
• allergische reactie;
• hitte.

Het product bevat de werkzame stof ondansetron. Breng 2 tabletten aan per uur voor aanvang van de behandeling en 2 na 12 uur erna. Neem dan 2 tabletten 2 maal per dag in een kuur van 5 dagen om acuut braken in de eerste dagen te voorkomen. Kinderen ouder dan 2 jaar, de dosering van 1 tablet vóór de therapie, 1 na 12 uur, evenals 1 tablet 2 maal per dag, gedurende 5 dagen. De injectie-oplossing wordt intraveneus of intramusculair toegediend in doses van 8 mg vóór het begin van de behandeling. Vervolgens wordt het medicijn toegediend met een dosis van 24 mg per dag met een snelheid van 1 mg per uur.

Prijs van piluli.ru.

• in de vorm van tabletten 4 mg, 10 stks. - 369 roebel;
• in de vorm van een oplossing voor injectie, ampullen van 0,2%, 2 ml, 5 stuks. - 171 roebel.

Reglan

Dit anti-emeticum in de vorm van tabletten of oplossing voor injectie is een dopamine-, serotonine-receptorblokker. Hierdoor is er een impact van het centrale en perifere type. Er is een afname van de motorische activiteit van het spijsverteringsstelsel, de spijsverteringssfincter, die de slokdarm en de maag scheidt, is tonisch, wat de beweging van voedsel door het maag-darmkanaal versnelt. Het wordt gebruikt voor braken en misselijkheid als gevolg van voedselvergiftiging, chemotherapie of radiotherapie.

• darmobstructie;
• epilepsie;
• zwangerschap of borstvoeding;
• intolerantie voor de componenten van het geneesmiddel: metoclopramide of natriumsulfiet;
• leeftijd jonger dan 2 jaar;
• bloedingen in het maag-darmkanaal, de aanwezigheid van bloed in de braaksel;
• prolactine-afhankelijke tumor.

Bijwerkingen van de remedie:

• vermoeidheid;
• hoofdpijn;
• depressie en slaperigheid;
• Parkinsonisme, wanneer er willekeurige spiertrekkingen zijn, tremor, organische mobiliteit;
• spasme van gezichtsspieren.

Volwassenen moeten het medicijn in de vorm van tabletten nemen een half uur voor de maaltijd, 1 tablet 3-4 keer per dag. De dosis voor adolescenten ouder dan 14 jaar is 2-3 keer per dag 0,5-1 tablet. De oplossing voor injectie wordt 2-3 maal daags toegediend aan kinderen van 3-14 jaar in een hoeveelheid van 1 mg per kg lichaamsgewicht. Voor personen ouder dan 14 jaar is de dosering 3-4 keer per dag 1 ampul. Het verloop van de behandeling hangt af van de duur van de antitumorbehandeling.

Prijs van piluli.ru.

• in de vorm van tabletten 10 mg, 50 stks. - 135 roebel;
• in de vorm van een oplossing voor injectie, ampullen 10 mg, 2 ml, 10 stuks. - 249 roebel.

Er zijn verschillende manieren om anti-emetica te gebruiken om de symptomen van braken en misselijkheid van verschillende soorten actie te elimineren. Elk medicijn heeft echter een lijst met contra-indicaties en bijwerkingen die in aanmerking worden genomen bij de keuze van medicatie. Het wordt aanbevolen om een ​​anti-emeticum te kiezen tijdens de chemie met een arts om de aandoening te verlichten en de waarschijnlijkheid van bijwerkingen te verminderen.

Moderne anti-emetische strategie bij chemotherapie

• SLEUTELWOORDEN: chemotherapie, cytotoxische geneesmiddelen, braken, corticosteroïden, aprepinat

Het risico op braken na de introductie van verschillende cytostatica zonder anti-emetische profylaxe is weergegeven in Tabel 1.

Andere risicofactoren zijn jonge leeftijd, vrouwelijk geslacht, misselijkheid / braken tijdens de zwangerschap, lage alcoholinname, emetogene complicaties tijdens eerdere chemotherapie (1).

In termen van het ontwikkelingsmechanisme worden 3 soorten misselijkheid en braken veroorzaakt door cytostatica onderscheiden: acute, vertraagde en "verwachtingen", dat wil zeggen geconditioneerde reflex.

Acuut braken ontwikkelt zich in de eerste 24 uur na chemotherapie, wordt gekenmerkt door hoge intensiteit, zelden gepaard gaand met misselijkheid. De belangrijkste mediator is serotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT), dat vrijkomt uit de enterochromaffiene cellen van het bovenste maagdarmkanaal als gevolg van schade aan hun geïnjecteerde cytostaticum. De interactie van serotonine met specifieke 5-HT3-receptoren van de CNS-triggerzone en vagale zenuwafferenten veroorzaakt een cascade van afferente impulsen naar het braakcentrum. Het gevolg van de activering van neuronen in het braakcentrum is misselijkheid en braken (2). Een even belangrijke rol in de pathogenese van acuut (evenals vertraagd braken) behoort tot het neuropeptide - stof P, waarvan het effect wordt gerealiseerd door neurokininereceptor-1 (NK1) (3). Stof P, zoals serotonine, wordt gedefinieerd in de entero-chromaffinecellen van het maagdarmkanaal, maar in grotere mate in de structuren van het CZS. NK1-receptoren bevinden zich op de vezels van de nervus vagus, in de triggerzones van het centrale zenuwstelsel. In tegenstelling tot seroton wordt substantie P gedomineerd door het centrale mechanisme voor de ontwikkeling van acute misselijkheid en braken.

Dopamine D2-receptoren, steroïde-receptoren, histaminereceptoren, enz. Hebben ook een bepaalde betekenis in de ontwikkeling van de gag-reflex.

Bij 50% van de patiënten met acuut braken wordt ook vertraagd waargenomen.

Uitgesteld braken ontwikkelt zich 2-5 dagen na het begin van de chemotherapie, minder intens dan acuut, meestal vergezeld door constante misselijkheid. Voor het eerst beschreven bij de behandeling van cisplatine in een dosis van 120 mg / m². Later bleek dat een aantal andere cytotoxische geneesmiddelen het vermogen hebben om vertraagde misselijkheid en braken te veroorzaken: cisplatine in alle doses en andere platina-derivaten, cyclofosfamide (500-600 mg / m²), doxorubicine (> 40 mg / m² in monomodus en> 25 mg / m² in combinatie), pharmaorubicine (> 75 mg / m² in monomodus en> 50 mg / m² in combinatie) (4). De mechanismen voor de ontwikkeling van deze bijwerking zijn onduidelijk. Stof P speelt een leidende rol, serotonine is van minder belang, beschadiging van de bloed-hersenbarrière, verminderde beweeglijkheid van het maagdarmkanaal, enz. Zijn mogelijk. (5).

Conditioneel reflex-braken treedt op na ten minste één chemotherapiecursus en ontwikkelt zich volgens de principes van de vorming van een geconditioneerde reflex. In het geval van braakcellige complicaties op de achtergrond van chemotherapie, werd bij 30% van de patiënten aan het begin van de 4e kuur "expectation" braken geregistreerd (6). De beste methode om dit type braken te voorkomen, is adequate anti-emetische bescherming, te beginnen bij de eerste chemotherapiebehandeling (7). Voor de behandeling van geconditioneerd reflex-braken worden psychotherapie en geneesmiddelen uit de benzodiazepine-groep aanbevolen (8).

Braken op de achtergrond van adequate anti-emetische therapie en het gebruik van extra middelen vereist, wordt niet-gecontroleerd genoemd.

Vuurvast braken wordt genoemd ondanks adequate anti-emetische profylaxe en het gebruik van het gehele mogelijke reservefonds van anti-emetica.

Vijfentwintig jaar geleden was anti-emetische therapie beperkt tot het gebruik van corticosteroïden, antihistaminica en dopamine D2-receptorblokkers. De eerste stap in de ontwikkeling van anti-emetische therapie is geassocieerd met de identificatie van de werkzaamheid van hoge doses metoclopramide met hoge methetogene chemotherapie in combinatie met corticosteroïden, antihistaminica of benosodiazepines. De activiteit van deze combinatie was 50-60% tijdens de eerste kuur met chemotherapie en nam snel af met herhaalde kuren. Deze modus onderscheidde zich door hoge toxiciteit (slaperigheid of nerveuze opwinding, diarree, extrapiramidale stoornissen) en de snelle vorming van een geconditioneerde reflexcomponent.

De volgende stap was het vaststellen van de sleutelrol van 5-HT3-receptoren in het trigger-mechanisme van acute misselijkheid en braken, de synthese en introductie in de klinische praktijk van selectieve 5-HT3-receptorblokkers. De combinatie van deze middelen met corticosteroïden heeft geleid tot een toename van de anti-emetische werkzaamheid en is de standaard geworden voor anti-emetische profylaxe met hoog en matig emethogene chemotherapie. Verdere ontwikkeling van anti-emetische therapie is geassocieerd met de afgifte van stof P als een mediator van post-cytostatische misselijkheid en braken, de synthese en klinische studie van de eerste vertegenwoordiger van NK-1-receptorblokkers - aprepitant (Emenda) (tabel 2) (9).

Moderne anti-emetische therapie zorgt voor volledige beheersing van misselijkheid en braken bij 70-80% van de patiënten (10, 11).

Het gebruik van anti-emetische combinatieregimes is standaard.

5-ht3-receptorantagonisten

5-HT3-antagonisten (ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron, palonosetron) zijn de meest effectieve anti-emetica voor de preventie van acute misselijkheid en braken. De medicijnen hebben een lage toxiciteit, waaronder voornamelijk hoofdpijn, obstipatie, minder vaak voorkomende diarree, duizeligheid, hypo- of hypertensie, voorbijgaande visuele stoornissen, zwakte. In Rusland worden hoofdzakelijk drie vertegenwoordigers van deze groep gebruikt: ondansetron (zofran, latran, emeset), granisetron (kitril), tropisetron (navoban, tropindol).

Bij het voorschrijven van 5HT3-antagonisten moet een aantal klinische kenmerken van de geneesmiddelen worden overwogen:

• de aanwezigheid van de minimale effectieve dosisdrempel en "plateau" in het therapeutisch effect;
• gelijke effectiviteit van intraveneuze toediening en ingestie;
• gelijke effectiviteit van enkelvoudige en fractionele toediening.

5HT3-antagonisten hebben een minimale drempeldosis waarbij het anti-emetische effect begint te manifesteren, een geleidelijke toename van de dosis gaat gepaard met een toename van het anti-emetische effect, maar wanneer een bepaalde dosis wordt bereikt, treedt een plateau op in het therapeutische effect (de maximaal mogelijke blokkade van 5-HT3-receptoren wordt bereikt) en verdere dosisescalatie resulteert niet tot de groei van anti-emetisch effect. Derhalve moeten de 5-HT3-receptoragonisten bij de optimale dosis worden gebruikt. De introductie van anti-emetica in suboptimale doses leidt niet tot adequate bescherming tegen misselijkheid en braken, gebruik in doses die de optimale overschrijden is zinloos, aangezien verhoogt het anti-emetische effect niet (12, 13).

Een klinisch onderzoek van tropisetron met hoog-emittogene chemotherapie in de dosisreeks van 2 tot 40 mg liet zien dat een verhoging van een enkele dosis navoban van meer dan 5 mg niet leidt tot een toename van de efficiëntie. Een dosis van 5 mg werd aanbevolen voor klinisch gebruik (14).

Voor ondansetron in het Beck-onderzoek werd aangetoond dat het maximale anti-emetische effect, vooral bij cisplatinedoses van meer dan 100 mg / m², wordt bereikt met de introductie van 32 mg, en de enkele dosis van de volledige dosis en de fractionele toediening bij 0,15 mg / kg om de 8 uur even effectief zijn ( 15). Een soortgelijk ontwerponderzoek door Seynaeve suggereert dat doses van 8 mg en 32 mg even effectief zijn (16). De resultaten van twee vervolgstudies: de Italiaanse anti-emetische groep en Ruff - vallen samen met de bevindingen van Seynaeve dat de optimale dosis ondansetron 8 mg is, wat overeenkomt met 32 ​​mg ondansetron of 3 mg granisetron (17, 18).

De ambiguïteit van de resultaten heeft geleid tot een verschil in de aanbevelingen voor het gebruik van standaarddoseringen van ondansetron voor hoog-efficiënte chemotherapie in de Verenigde Staten en Europa: 32 mg voor de Verenigde Staten, 8 mg voor Europa (19). Volgens Aapro M (20) zijn niet alle patiënten met 8 mg ondan-setron zelfs in gematigd emethogene regimes optimaal (21). Een dergelijke verlaging van de dosis verhoogt het risico op het ontwikkelen van braakcellige complicaties bij patiënten, waardoor de weerstand van het lichaam en reserves in de strijd tegen de ziekte worden verminderd. Bovendien werd in sommige werken van een latere periode ook aangetoond dat intraveneuze toediening van ondansetron met een dosis van 32 mg (+ / - corticosteroïden) misselijkheid en braken klinisch effectiever reguleert dan intraveneuze toediening van het geneesmiddel in een dosis van 8 mg één of twee keer per dag (22, 23 ). Opgemerkt moet worden dat tijdens de klinische onderzoeken met nieuwe anti-emetica, ondansetron wordt gebruikt als een anti-emetische standaard in een enkele dosis van 32 mg intraveneus.

Een onderzoek van verschillende doseringsschema's van granisetron met intraveneuze toediening toonde aan dat de doses die overeenkomen met het "plateau" 0,01 mg / kg (1 mg) en 0,04 mg / kg (3 mg) zijn met een duidelijk, maar klinisch niet significant voordeel van de laatste dosis (24, 25).

De volgende vergelijkende studie van Navari bevestigde de gelijke activiteit van twee doses: bij toediening van 1 mg en 3 mg was de anti-emetische werkzaamheid 38% en 41%, volledige controle over braken waargenomen bij 38% en 37% en misselijkheid bij respectievelijk 28% en 36% van de patiënten (26).

Als een klasse van 5-HT3 worden antagonisten gekenmerkt door een goede biologische beschikbaarheid wanneer ze oraal worden ingenomen. Alle fase III-onderzoeken waarin orale en intraveneuze vormen van 5-HT3-antagonisten voor cisplatine-geïnduceerde misselijkheid en braken werden vergeleken, lieten hun gelijke werkzaamheid zien (27, 28, 29).

Ondanks dat ze tot dezelfde klasse behoren, hebben 5-HT3-receptorantagonisten een ander metabolisme, dat niet alleen hun interactie met gelijktijdige therapiedrugs, maar ook het anti-emetische effect kan beïnvloeden (Tabel 3).

Het belangrijkste metabolisme van anti-emetica van deze groep wordt uitgevoerd door het cytochroom P450-systeem van de lever. Zoals uit de tabel kan worden opgemaakt, als het metabolisme van ondansetron een breed scala aan isoenzymen omvat, wordt de metabolisering van tropisetron hoofdzakelijk uitgevoerd door CYP2D6-iso-enzym. Het CYP2D6-enzym heeft een genetisch bepaald polymorfisme, dat de verschillende metabolische snelheid van geneesmiddelen bepaalt. Er zijn 4 metabole fenotypes: laag, intermediair, uitgebreid, supersnel. Het metabole type is individueel, etnisch variabel.

Met een ultrasnelle metabole fenotype wordt het medicijn snel uitgescheiden uit het lichaam, dus de eliminatiehalfwaardetijd van tropisetron bij intraveneuze toediening is 7,3 uur, terwijl deze laag is - meer dan 30 uur. Een soortgelijk patroon wordt waargenomen wanneer tropisetron naar binnen wordt gebracht. Bij personen die behoren tot het ultrasnelle metabole fenotype is er dus een snelle afname in concentratie en versnelde eliminatie van anti-emetica uit het lichaam en dientengevolge een significante afname van het anti-emetische effect. Het klinische equivalent kan continu of ongevoelig braken zijn (3). In deze situatie is het raadzaam om de anti-emeticum te wijzigen.

Op dit moment laten de resultaten van vergelijkende studies ons toe om 30 minuten voor de toediening van cytotoxische geneesmiddelen intraveneuze of orale toediening van 5-HT3-antagonisten aan te bevelen ter preventie van misselijkheid en braken tijdens zowel hoge als matig emethogene chemotherapie (Tabel 4).

Het mechanisme van het anti-emetische effect van corticosteroïden is onbekend. Hun mogelijke effect op de permeabiliteit van capillairen van de chemoreceptor triggerpoints, remming van de synthese van prostaglandinen, die de afgifte van serotonine uit enterochromaffiene cellen van de dunne darm, etc. veroorzaken, wordt besproken. De combinatie van corticosteroïden met 5-HT3-antagonisten verhoogt echter de anti-emetische efficiëntie van de laatste.

Een studie van verschillende doses dexamethason, die werd gebruikt als anti-emetica alleen of in combinatie met 5-HT3-antagonisten of metoclopramide, werd uitgevoerd. In de meeste onderzoeken werd het geneesmiddel gebruikt in een enkele dosis van 20 mg. De Italiaanse Antiemetic Study Group presenteerde de resultaten van een studie van dexamethason in een breed scala van doses (van 4 tot 20 mg) bij patiënten die cisplatine kregen. De auteurs adviseerden het gebruik van dexamethason in een enkele dosis van 20 mg vóór de introductie van cytostatica. Volgens hun waarnemingen had deze dosis de hoogste werkzaamheid en verschilde niet in toxiciteit van de andere geteste doses (30).

Voor de preventie van acute misselijkheid en braken met matig-emetische chemotherapie wordt dexamethason aanbevolen in een enkele dosis van 8 mg (31).

Antagonisten van neurokinin receptor-1 (NK1)

De eerste en enige vertegenwoordiger van de nieuwe klasse van anti-emetica is de selectieve NK1-receptorblokker Aprepitant (Emend, geïntroduceerd op de Russische farmaceutische markt en toegestaan ​​voor klinisch gebruik). Het medicijn is verkrijgbaar in de vorm van gelatinecapsules, waarvan de biobeschikbaarheid 60-65% is, niet afhankelijk is van voedselinname, de maximale concentratie in plasma wordt na 4 uur waargenomen, de halfwaardetijd is 9-13 uur. Aprepitant wordt gemetaboliseerd in de lever door CYP3A4 en slechts in een onbetekenende mate - CYP1A2 en CYP2C19, wordt geëlimineerd met feces (85%) en met urine (5%). De farmacokinetiek van het geneesmiddel is niet afhankelijk van geslacht, ras of leeftijd, er is geen dosisaanpassing vereist bij ouderen of bij nier- of matige leverinsufficiëntie. De farmacokinetiek bij personen jonger dan 18 jaar is niet onderzocht.

Aprepitant is een matige remmer van CYP3A4, waarmee rekening moet worden gehouden bij het gebruik van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door hetzelfde systeem (dus het verminderen van de effectiviteit van hormonale anticonceptiva vereist het gebruik van alternatieve anticonceptiemethoden). Aprepitant heeft vrijwel geen effect op de farmacokinetiek van 5-HT3-antagonisten, maar het verhoogt de plasmaconcentratie van corticosteroïden: orale toediening van dexamethason en methylprednisolon - 2 maal, met intraveneuze toediening van metiprednisolon - 1,3 maal.

Dus in combinatie met aprepitant moet de dosis dexamethason met ongeveer 50% worden verlaagd. Volgens voorlopige gegevens werd de interactie van aprepitant met Docetaxel, ook gemetaboliseerd door CYP3A4, niet gedetecteerd (1).

Als inductor van CYP2C9 verlaagt Aprepitant de concentratie warfarine met 43%, waardoor de INR met 14% wordt verlaagd, hetgeen een zorgvuldige monitoring van de INR gedurende 2 weken na toediening van het geneesmiddel aan patiënten die warfarine vereist (32), vereist.

Klinische onderzoeken met aprepitant met hoog emittogene chemotherapie, uitgevoerd in het kader van fase II, toonden de schijnbare anti-emetische werking ervan. Monotherapie met aprepitant in vergelijking met 32 ​​mg ondansetron was even effectief bij het beheersen van acuut braken (37% en 52% van de patiënten) en overschreed de activiteit bij het beheersen van vertraagd braken (72,4% en 30,4%, p = 0,005) (33).

De werkzaamheid van de combinatie Aprepitant + dexamethason was gelijk aan de werkzaamheid van de 5-HT3-antagonist + dexamethasoncombinatie in relatie tot acuut braken en superieur in controle tot vertraagd braken (34, 35).

De drievoudige combinatie was het meest effectief tegen volledige controle van zowel acuut als vertraagd braken: Aprepitant + 5-HT3-antagonist + dexamethason (35, 36).

In het kader van fase II klinische onderzoeken werden optimale doseringsschema's voor anti-emetica gebruikt, die later werden gebruikt tijdens Fase III klinische studies van het geneesmiddel (Tabel 6).

Twee grote, gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken hebben het onbetwistbare voordeel van de drievoudige anti-emetische combinatie bewezen ten opzichte van de eerder bestaande standaard voor hoog-emitterende chemotherapie (10, 11).

Slechts 1094 voorheen onbehandelde patiënten werden opgenomen in het onderzoek. Alle patiënten kregen gecombineerde chemotherapie-behandelingen op dag 1, waarbij cisplatine in een dosering van ³70 mg / m² voor 6 kuren werd gebruikt. Anti-emetische modi van het onderzoek zijn weergegeven in Tabel 6. De controlemodus omvatte een placebo. Het hoofddoel was een vergelijkende beoordeling van het volledige anti-emetische effect van elk regime, dat werd gedefinieerd als de volledige afwezigheid van emetische verschijnselen en de noodzaak om extra anti-emetica te gebruiken gedurende 5 dagen na toediening van cisplatine De gecombineerde resultaten van 2 onderzoeken worden gepresenteerd in Tabel 7.

Het anti-emetische effect van het regime met de inclusie van Aprepinaat nam niet af tijdens de daaropvolgende kuren met chemotherapie. Op basis van de verkregen gegevens wordt Aprepitant in combinatie met een 5HT3-antagonist en dexamethason door MASCC aanbevolen als een anti-emetische standaard bij zeer effectieve chemotherapie.

Vergelijkbare resultaten werden verkregen met matige tot methanogene chemotherapie bij 857 patiënten met borstkanker. Cyclofosfaat 750-1500 mg / m² of cyclofosfaan 500-1500 mg / m² + doxorubicine / 60 mg / m², of cyclofos-ventilator 500-1500 mg / m² + epirubicine 100 100 mg / m² werd intraveneus toegediend aan patiënten die niet eerder chemotherapie hadden ontvangen. De bestudeerde anti-emetische modi worden gepresenteerd in tabel 8.

Over het algemeen werd het volledige anti-emetische effect waargenomen bij 50,8% van de patiënten met Aprepitant en bij 42,5% van de patiënten in de controlegroep (p = 0,015) (37).

Als MASCC nog steeds overweegt, beveelt de NCCN al het gebruik van aprepitant aan voor matig-emethogene chemotherapie bij bepaalde patiënten.

Aanbevelingen MASCC en NCCN uit 2004 over anti-emetische therapie, afhankelijk van de emethogeniciteit van chemotherapie, zijn weergegeven in tabel 9.

Opname van benzodiazepines in het complex van anti-emetische therapie verlicht emotionele spanning en het risico op de ontwikkeling van geconditioneerd reflex braken. Met het verschijnen van geconditioneerd-reflex-braken, kunnen naast benzodiazepines, psychotherapie en autotraining worden aanbevolen. De belangrijkste manier van preventie is een adequate controle van acute en vertraagde misselijkheid en braken al tijdens de eerste chemotherapie.

Met de ineffectiviteit van anti-emetische therapie in adequate doses kunnen bovendien dopamine-receptorantagonisten, benzodiazepinen en neuroleptica worden gebruikt.

Ondanks de duidelijke vooruitgang in anti-emetische therapie bij 20-30% van de patiënten, wordt refractair braken waargenomen. De redenen voor zijn ontwikkeling kunnen de individuele kenmerken van de patiënt zijn, incl. ultrasnelle metabole fenotype (dan kan het effectief zijn om een ​​alternatieve 5-HT3-receptorantagonist te gebruiken), genetisch bepaalde variabiliteit van de doelstructuren zelf (neurokinase en serotoninereceptoren), evenals onbekende mechanismen van misselijkheid en braken, die nog niet bekend zijn.